?? 單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦干腦炎是由單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM) 引起的一種顱內(nèi)感染，李斯特菌是一種條件致病菌[1]，有高度嗜神經(jīng)性[1, 2]，易侵害免疫抑制的個(gè)體[1]和體質(zhì)較弱的個(gè)體，但表現(xiàn)為腦干腦炎的患者經(jīng)常為無(wú)易感因素的年輕人[3]。
單核細(xì)胞增多性李斯特菌（LM）是革蘭陽(yáng)性無(wú)芽孢兼性厭氧短桿菌，一般無(wú)莢膜，有鞭毛[6]，生存力頑強(qiáng)，具有耐冷性、耐熱性、耐酸性、耐堿性、耐鹽性，是一種人畜共患病原菌，由其引起的疾病稱李斯特菌?。?/span>Listerosis），人類主要通過進(jìn)食被污染食品或密切接觸而感染。LM可侵害多種機(jī)體組織，如神經(jīng)系統(tǒng)、眼、皮膚、關(guān)節(jié)、肝臟、脾臟、胃腸等[6, 7]，但其有高度嗜神經(jīng)性，故常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。有研究[6]表明，LM侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制主要有3種；1.血液中的細(xì)菌直接侵入血-腦屏障或血-腦脊液屏障的內(nèi)皮細(xì)胞；2.外周血被感染后，LM寄生于單核細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)該細(xì)胞循血液循環(huán)行至中樞神經(jīng)系統(tǒng)并緊貼中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管時(shí)，通過細(xì)胞間直接傳遞的方式，LM由巨噬細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞；3.當(dāng)咀嚼食物時(shí)LM進(jìn)入口腔粘膜組織，組織巨噬細(xì)胞或血單核細(xì)胞被募集至感染處并吞噬LM，然后通過細(xì)胞-細(xì)胞間傳遞的方式，LM順利侵入顱神經(jīng)，繼而以經(jīng)神經(jīng)軸突逆行傳遞的方式，最終進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)繼續(xù)以細(xì)胞間傳遞的方式傳播。
單核細(xì)胞增多性李斯特菌（LM）侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、腦干腦炎、腦膿腫、脊髓疾病5種形式[7]。LM腦膜炎在中樞神經(jīng)系統(tǒng)LM感染中最多見，典型臨床表現(xiàn)有發(fā)熱（體溫大于38℃）、頭痛、惡心，部分患者有頸強(qiáng)，少數(shù)患者有神經(jīng)功能缺損。LM腦炎少見，其主要是局部大腦皮層早期受累的表現(xiàn)形式，故臨床上主要以意識(shí)改變或認(rèn)知功能缺損為主。LM腦膿腫的病灶通常位于丘腦、腦橋、延髓等深部腦組織，臨床表現(xiàn)主要是發(fā)熱，其次是感覺異常及頭痛，可不伴有腦膜炎的癥狀。LM引起的脊髓病目前僅見于個(gè)案報(bào)道[7]。LM腦干腦炎（brain stem encephalitis/ rhombencephalitis?，LE）是LM腦炎的一種特殊表現(xiàn)形式[8]，LM腦干腦炎最初稱為L(zhǎng)M菱腦炎（rhombencephalitis），雖然嚴(yán)格意義上說，菱腦與腦干的概念不同，但由于二者的發(fā)病情況相似，故學(xué)者們將LM腦干腦炎作為L(zhǎng)M菱腦炎的同義替換，指病灶主要位于腦干、小腦，可伴或不伴有其他部位的病灶[8-11]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，LE占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)LM感染的5-10%[10, 12]，主要見于健康、非免疫抑制狀態(tài)的中年人，無(wú)明顯性別差異[4, 10]。
LE的典型臨床表現(xiàn)[4, 5]有2個(gè)時(shí)期，前驅(qū)期表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等非特異性癥狀，前驅(qū)期癥狀持續(xù)數(shù)天（0-16天，平均4天）后即表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的進(jìn)展性不對(duì)稱性顱神經(jīng)功能缺損、小腦體征、偏癱或偏身感覺異常等長(zhǎng)束征，伴或不伴腦膜炎體征。受損的顱神經(jīng)主要有面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、展神經(jīng)，而動(dòng)眼神經(jīng)、舌下神經(jīng)、聽神經(jīng)、滑車神經(jīng)、副神經(jīng)、嗅神經(jīng)及視神經(jīng)相對(duì)少見[4, 10, 13]。LM腦干腦炎的腦脊液常規(guī)多無(wú)明顯異常，腦脊液細(xì)胞水平明顯低于其他細(xì)菌性腦膜炎，平均為110/mm3，而LM腦膜炎平均為1000/mm3；腦脊液糖水平幾乎在正常范圍內(nèi)，平均為75mg/dL ,這一點(diǎn)與LM腦膜炎很相似，其他細(xì)菌性腦膜炎的腦脊液糖水平則明顯降低；腦脊液蛋白水平明顯低于LM腦膜炎及其他細(xì)菌性腦膜炎，平均為85mg/dL；類似于LM腦膜炎，LE腦脊液多核細(xì)胞不占優(yōu)勢(shì)，這與其他細(xì)菌性腦膜炎的腦脊液細(xì)胞分類中以多核細(xì)胞為主相反[4]。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道，在無(wú)穿刺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的情況下，若腦脊液中出現(xiàn)紅細(xì)胞伴腦脊液乳酸水平升高，則高度提示LE。
LE早期，顱腦CT可無(wú)明顯異常[15]，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，顱腦MRI可較CT更早發(fā)現(xiàn)病灶[16]，病灶多位于腦干（延髓、腦橋、中腦），但亦可位于小腦及大腦半球[10, 11]，表現(xiàn)為T1序列低信號(hào)[17]，T2及Flair序列片狀高信號(hào)，?；祀s點(diǎn)狀低信號(hào)，有團(tuán)塊樣效應(yīng)（mass effect），腦干腫脹，釓造影劑增強(qiáng)后，腦干病灶中有多發(fā)小膿腫，周邊環(huán)狀強(qiáng)化[9, 11, 18-20]，DWI序列高信號(hào)，對(duì)應(yīng)ADC序列低信號(hào)[21, 22]。值得注意的是，LE的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，可被誤診為腦梗死[23]或病毒性腦炎[20, 24]，表現(xiàn)為腦干腦炎的病灶（尤其是在四腦室附近的），要想到LE的可能性[15-17]。
LE的診斷[4]需滿足以下3個(gè)條件：1.在腦脊液、腦組織或血液中培養(yǎng)到LM，若無(wú)以上任意一個(gè)陽(yáng)性結(jié)果，則需有很可能為L(zhǎng)M感染的證據(jù)，如在腦組織中出現(xiàn)革蘭陽(yáng)性桿菌和/或血清學(xué)滴度的改變；2.急性腦干感染的臨床或病理學(xué)證據(jù)；3.無(wú)表明最初感染病灶很可能在大腦皮層（這表明其為彌散性腦炎或局部腦膿腫）而不是腦干的臨床、神經(jīng)病學(xué)、影像學(xué)或病理學(xué)證據(jù)。有陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果的為確診的LE，僅有革蘭染色陽(yáng)性結(jié)果或血清學(xué)研究結(jié)果的為很可能的LE[4]。然而，盡管多次重復(fù)培養(yǎng)，血和腦脊液的陽(yáng)性率分別只有61%和41%[4]。有實(shí)驗(yàn)[25]表明，下一代測(cè)序技術(shù)（next-generation sequencing, NGS）可快速、精確地對(duì)LE做出分子診斷，故NGS有望成為早期診斷LE的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
單核細(xì)胞增多性李斯特菌對(duì)青霉素類抗生素敏感，對(duì)頭孢菌素類抗生素耐藥[5]。雖然體外試驗(yàn)表明，利奈唑胺、達(dá)托霉素、替加環(huán)素、氟喹諾酮類抗生素對(duì)李斯特菌有效，但臨床經(jīng)驗(yàn)不足，故尚不作為李斯特菌感染的推薦用藥，然而，有文獻(xiàn)報(bào)道，使用利奈唑胺亦可取得良好效果，此外，萬(wàn)古霉素在體外試驗(yàn)中似乎對(duì)李斯特菌也有效，且有腦室內(nèi)注射萬(wàn)古霉素成功治療LM腦膜炎的報(bào)道，但萬(wàn)古霉素仍不作為首選用藥。氨芐青霉素與慶大霉素聯(lián)用治療LE能取得最好的效果[5]，此外，也有研究[4]表明，復(fù)方新諾明也是治療李斯特菌感染的不二選擇，利奈唑胺聯(lián)合地塞米松亦可取得良好效果[26]。在治療過程中，腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白水平下降提示疾病好轉(zhuǎn)，在患者退熱后，仍應(yīng)維持原治療方案4周[5]，也有研究[26, 27]指出，氨芐青霉素或青霉素G與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用至少6周。
LM腦干腦炎死亡率高，預(yù)后差，尤其是出現(xiàn)腦積水或延誤治療的時(shí)候[3, 28, 29]，存活者多有后遺癥[4, 15]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，LE死亡率為32.2%-100%[10, 15, 26, 30]，而早期合理的抗生素治療及對(duì)癥支持治療可使死亡率下降至近30%[15, 28, 31]。故一旦懷疑LE，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性予以氨芐青霉素或碳青霉烯類抗生素進(jìn)行治療，而不應(yīng)等培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后再行治療。
圖1 顱腦MRI示腦橋片狀長(zhǎng)T1（a）、長(zhǎng)T2（b）信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列（c）高信號(hào)。
圖2 顱腦MRI(FLAIR序列)示腦干（a、b）、左側(cè)丘腦（c）異常信號(hào)影，左側(cè)腦干膨大。
圖3 顱腦MRI增強(qiáng)掃描可見腦干（a、c）、丘腦（b）病灶呈點(diǎn)條狀輕度強(qiáng)化。
圖4 顱腦MRI示腦橋（a）、中腦（b）病灶較前減少，左側(cè)腦干膨大（b），左側(cè)側(cè)腦室旁見斑片狀病灶（c）。
圖5 顱腦MRI增強(qiáng)掃描示中腦左側(cè)（a、c）、丘腦（b）病灶呈結(jié)節(jié)樣明顯強(qiáng)化
圖6 顱腦MRI平掃+彌散：腦干可見多發(fā)斑點(diǎn)片狀及小斑片狀長(zhǎng)T2（c、d）信號(hào)影，FLAIR序列（a、b）大部分呈高信號(hào)影，部分呈低信號(hào)影，DWI（e、f）示腦干右背側(cè)可見彌散受限高信號(hào)影。
圖7 顱腦MRI示腦干背側(cè)（a、b）、右側(cè)丘腦（c）、雙側(cè)大腦半球（d）可見多發(fā)異常信號(hào)影。
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